II - Principe de la toxicogénomique
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Quand une cellule est mise en présence d’une substance, elle essaye très souvent de l’internaliser* pour éventuellement s’en servir. Si le produit ainsi « métabolisé » est toxique pour l’un ou l’autre des constituants de la cellule, elle réagit pour tenter de se mettre en sécurité, réparer les dégâts, neutraliser la substance et l’expulser. Pour réaliser ces actions, la cellule se donne des outils en exprimant une série de gènes* dédiés à sa défense. Ces gènes sont stockés dans son patrimoine génétique* logé dans son noyau*. Cette expression se fait en deux étapes : d’abord la transcription du gène en messager* par copie d’un des deux brins de la double hélice ADN* du gène (brin dit nonsense*, le brin complémentaire est le brin sens*), puis la traduction de ce messager en protéine.

La génomique* permet d’identifier et de quantifier simultanément la transcription d’un grand nombre de gènes de la cellule.

La toxicogénomique* (lire encadré) est la génomique appliquée à l’identification des gènes affectés par l’exposition de la cellule à un produit chimique. Son principe a été énoncé il y a plus de 10 ans (Waters MD, Olden K et Tennant RW, Mutat. Res. 2003, 544 (2-3) 415-24 Toxicogenomic approach assessing toxicant related diseases). Le National Institute for Environmental Health Sciences (Etats-Unis) a ainsi créé un National Centre for Toxicogenomics pour implanter la toxicogénomique dans le NTP (Programme national de toxicologie, en charge d’examiner les substances chimiques mises sur le marché). De même, la FDA (en charge de l’autorisation des médicaments aux Etats-Unis) vient de promulguer une directive encourageant l’industrie pharmaceutique à lui transmettre dorénavant les données génomiques des médicaments, en contrepartie d’une promesse d’accélération de la prise de décision d’autorisation.

Depuis 10 ans, la toxicogénomique n’a pas connu le développement auquel on pouvait s’attendre vu son potentiel. Nous en avons analysé les causes et défini une nouvelle stratégie caractérisée par (a) un nombre limité de marqueurs génétiques, choisi pour leur capacité à révéler si la substance testée entraîne la cellule sur une voie pathologique (maladie) donnée ; et (b) exposer les cellules à la substance à tester dans les conditions proches de celles rencontrées dans le corps.

Dans son principe, la toxicogénomique équivaut à s’installer dans la salle de contrôle de la cellule – son noyau * – pour y observer une sélection de gènes* dont la transcription* a été affectée par le produit. La puce à ADN* (en anglais : DNA array ou chip, lire encadré) utilisée à cet effet porte une sélection de marqueurs*, fragments (brin non-sens*) de gènes choisis parce qu’ils sont connus pour participer aux réponses de la cellule aux produits toxiques. On connaît ainsi des marqueurs de la toxicité affectant la reproduction, le développement*, les capacités immunitaires*, les neurones* et les communications neuronales*, des marqueurs impliqués dans la réponse inflammatoire*, les cancérogenèses*, la métabolisation* du produit, les divers stress cellulaires* affectant son métabolisme, ses communications avec ses voisines plus ou moins éloignées (signal et réponse hormonale* endocrine*, paracrine*), …. Une catégorie particulièrement importante de marqueurs permet d’identifier des substances actives sur la lignée germinale*, donc susceptibles de modifier les caractères génétiques transmis à la descendance.

L’objectif du travail est de montrer que la toxicogénomique permet de déterminer la toxicité des substances chimiques qui nous entourent au quotidien et de ce fait, qui sont susceptibles d’engendrer diverses maladies et ce, sans avoir recours aux  tests sur les animaux.