CHAPITRE
V
Le problème des différences entre les espèces
Une des grandes faiblesses des expérimentations animales
réalisées dans le cadre de la recherche médicale
est qu’en raison des différences qui existent entre
les espèces, les résultats obtenus sur une espèce
animale peuvent être inapplicables à une autre
espèce. Ainsi donc, une politique de recherche consistant
à utiliser des animaux risque de produire des résultats
contradictoires ou trompeurs, dont la signification pour l’être
humain reste indéterminée. Les conséquences
peuvent être graves : dans le pire des cas, les chercheurs
peuvent être induits en erreur sur les causes et les caractéristiques
des maladies humaines, et le progrès de la médecine
peut s’en trouver retardé d’autant.
Les mammifères ont en commun un certain nombre de caractéristiques,
mais il existe aussi entre les diverses espèces des différences
fondamentales en termes d’anatomie, de physiologie, de
pharmacologie, de biochimie et de génétique, qui
peuvent être déterminantes au niveau d’une
fonction ou d’un organe. Certaines de ces différences
sont connues et peuvent peut-être être prises en
compte, mais d’autres, en termes de réactions aux
nouveaux médicaments ou en termes de fonction d’une
zone du cerveau, restent encore à découvrir, or
ces différences font que les résultats observés
sur un animal peuvent être gravement trompeurs.
La presse scientifique fait souvent état des différences
d’espèce qui existent entre les chats, les chiens,
les autres animaux et les humains. Ce chapitre en présente
quelques exemples notables.
Les différences entre les espèces et les
expérimentations sur les chats
Entre le chat et l’être humain, il existe de nombreuses
différences anatomiques et comportementales qui pour
être évidentes n’en sont pas moins déterminantes.
Le chat est un petit quadrupède, alors que l’être
humain est un bipède de grande taille. Cela n’est
pas sans rapport avec la manière dont chacune des deux
espèces a développé son système
nerveux pour contrôler le mouvement de ses membres. Les
humains sont omnivores, alors que les chats sont de vrais carnivores
qui ont spécialement développé leur sens
auditif et leur sens visuel pour la chasse : ce qui est reflété
par la structure et l’organisation de leur cerveau. Les
chats passent une grande partie de leur temps à dormir,
et le reste à faire des rondes, à chasser et à
marquer leur territoire.
Derrière et au-delà de ces différences
entre les deux espèces, il existe bien davantage encore
de caractéristiques subtiles qui distinguent les chats
des humains et qui compromettent la valeur des expérimentations
sur les chats pour le progrès de la médecine humaine.
Le cerveau et le système nerveux : sommeil, modulation
de la douleur, vision, olfaction, innervation des organes et
contrôle du mouvement des membres .
En France comme ailleurs, l’utilisation des chats est
répandue dans la recherche en neurologie – dans
le présent rapport, toutes les études de cas dans
lesquelles des chats ont été utilisés étaient
des expérimentations sur le cerveau et le système
nerveux (voir Chapitre 6). Il existe pourtant de nombreuses
différences connues, d’une espèce à
l’autre, du point de vue de l’organisation, de la
structure et de la pharmacologie du système nerveux.
Ainsi, par exemple, dans les noyaux du raphé –
qui jouent un rôle dans diverses fonctions cérébrales,
notamment dans le sommeil et le contrôle de la douleur
– la répartition des cellules et des fibres cérébrales
utilisatrices de peptides n’est pas la même dans
le cerveau des rats, des chats et des humains (43).
Chez les souris et les rats, les neurones intervenant dans la
régulation du sommeil, dans la zone pré-optique,
se regroupent dans une région unique du cerveau. Même
entre le rat et la souris, la localisation de cette région
est légèrement différente, mais chez le
chat, les cellules cérébrales de la régulation
du sommeil ne sont pas regroupées, elles sont dispersées
dans la zone pré-optique (44).
Les études de cas numéro douze et treize, dans
lesquelles des chats ont été utilisés,
sont les exemples d’une recherche sur le sommeil dont
les résultats ne sont pas transposables à l’être
humain, en raison des différences entre espèces.
Une autre région du cerveau, appelée la matière
grise périaqueductale, intervient dans la modulation
de la douleur et pourrait jouer un rôle important dans
la douleur causée par la migraine(45) (voir plus loin).
Cependant, dans cette zone du cerveau, les neurones des humains
ont davantage de branches connectées (dendrites) que
les neurones des chats, qui possèdent moins de branches
dendritiques mais davantage d’épines dendritiques
(46). Ce qui indique qu’entre ces deux espèces,
dans cette zone du cerveau, la complexité des circuits
est localement différente.
Cela fait plusieurs décennies que l’on utilise
des chats dans la recherche sur la vision, malgré les
différences majeures de développement et de structure
que l’on peut observer entre le système visuel
des humains et celui des félins (voir étude de
cas numéro onze, Chapitre 6). Si la vision nocturne du
chat est si bonne, c’est en raison d’un tapetum
lucidum réflectif qui n’est pas présent
dans l’œil humain. En revanche, le chat ne possède
pas de macula ni de fovéa, deux régions de la
rétine qui sont de première importance pour la
vision chez l’être humain(47). Dans le
discours qu’il a prononcé lors de la réception
du prix Nobel récompensant ses recherches sur la vision
(48), le Professeur Torsten Wiesel a déclaré
que chez les jeunes animaux, la période critique du développement
de la fonction visuelle du cerveau variait selon l’espèce.
Chez le chat, cette période critique dure trois à
quatre mois, tandis que chez l’enfant humain elle peut
durer entre cinq et dix ans. De nombreuses études de
privation de la vue ont été réalisées
sur des chats ainsi que sur des singes. Chez le chat, la privation
de la vue peut provoquer la disparition d’une classe spécifique
de cellules cérébrales dans le noyau geniculate
latéral du cerveau, mais ce phénomène ne
s’observe pas chez les singes privés de la vue
(49).
Le sens de l’odorat (olfaction) très développé
du chat dépend d’une structure séparée
et spécialisée d’artérioles qui alimentent
la région olfactive du cerveau. Ces artérioles,
du point de vue de leur origine comme de leur trajet, sont tout
à fait différentes des vaisseaux sanguins comparables
dans le cerveau humain (50).
Lorsque l’on compare la cartographie des arrivées
nerveuses dans le tronc cérébral chez les rats,
les primates et les chats, on observe des différences
d’organisation bien distinctes entre les espèces
(51). Même au niveau microscopique, d’importantes
différences ont pu être observées dans l’ultra-structure
de la moelle épinière chez les primates, par rapport
aux chats et aux rats (52). Les différences
d’espèce interviennent dans la densité de
l’innervation de certains organes et de certaines glandes
importantes, comme le foie ou le pancréas. La densité
des fibres nerveuses pancréatiques est bien plus élevée
chez le chat que chez le chien ou chez l’homme (53).
La densité générale de l’innervation
varie nettement au niveau des glandes parathyroïdes entre
la poule, le rat, le cochon d’Inde, le chat, le chien
et le mouton (54). De même a-t-on observé
des différences très nettes entre le chat, le
chien et l’homme ce en quoi concerne la densité
d’innervation du foie (55).
La coordination des membres est en rapport direct avec le contrôle
neural du mouvement. Ses caractéristiques sont spécifiques
à chaque espèce, et l’on observe notamment
des différences significatives entre les primates et
les chats (56). En ce qui concerne le contrôle
qu’exerce le cerveau sur le mouvement des membres antérieurs,
les chats ne possèdent pas de connections corticomotoneuronales
directes avec la moelle épinière, contrairement
aux primates (humains compris) (57). On a aussi observé
des différences entre les chats et les humains en ce
qui concerne la physiologie des nerfs qui contrôlent les
mouvements de précision (58). Malgré
ces différences entre les chats et les humains, on continue
à utiliser les chats dans les expérimentations
pour étudier la régénération nerveuse
dans les membres.
Hématologie
Des analyses du sang de diverses espèces animales ont
mis en évidence d’importantes différences.
La sensibilité de l’accumulation des plaquettes,
qui semble être en rapport avec l’athérosclérose,
varie dans une large mesure entre différentes espèces
animales. Dans une étude de l’accumulation des
plaquettes, on a constaté que la sensibilité pouvait
être presque 20 fois plus forte chez une espèce
que chez une autre, et c’est chez l’homme qu’elle
avait la valeur la plus élevée. Les plaquettes
les plus résistantes ont été observées
notamment chez le chat (59).
Entre les plaquettes sanguines de six espèces différentes,
parmi lesquelles le chat, le chien et l’homme, on a observé
d’importantes différences au niveau de l’activité
d’une enzyme, GABA-T (60).
Une analyse des facteurs de la coagulation du sang et des paramètres
de la fibrinolyse chez 11 espèces, parmi lesquelles le
chat et le chien, a mis en évidence des dissimilitudes
très nettes entre le système de coagulation de
l’être humain et celui d’autres espèces
animales (61).
La variation du pH plasmatique, selon que le sang est oxygéné
ou désoxygéné (l’effet Haldane) est
nettement plus importante chez le chat et chez le chien que
chez l’humain (62). Une étude du plasma
sur 11 mammifères différents, parmi lesquels le
chat et le chien, a montré que l’amino-oxydase
plasmatique (PAO), une enzyme que l’on croyait trouver
dans le sérum de tous les mammifères, n’était
pas toujours présente. Par ailleurs, la spécificité
du substrat de cette enzyme variait selon l’espèce
testée (63).
Les « modèles » de pathologie :
attaques cérébrales, maladie de Parkinson, épilepsie,
migraine et SIDA
Dans la recherche médicale, on utilise le chat comme
« modèle » pour diverses pathologies. Le
plus souvent, le recours à ces « modèles
» consiste à leur induire de manière artificielle
les symptômes observables chez l’être humain,
mais sans chercher à en reproduire les causes. La progression
de la maladie peut très bien, elle aussi, être
différente chez le « modèle ». Les
« modèles » animaux ont donc véritablement
de quoi induire en erreur les chercheurs.
Ainsi, par exemple, un peu partout dans le monde, on a utilisé
les chats pour la recherche sur les attaques cérébrales.
Les expériences consistent à intervenir chirurgicalement
pour bloquer une des principales artères du cerveau,
afin de provoquer dans celui-ci des dégâts similaires
à une attaque cérébrale chez l’être
humain – mais qui, en même temps, seront nécessairement
différents. On sait que les dégâts provoqués
par ce blocage artériel expérimental varient selon
l’espèce animale utilisée, et même
selon la lignée au sein d’une même espèce.
Par ailleurs, les réactions à un produit expérimental
destiné à traiter les attaques cérébrales,
lorsqu’elles sont observées chez des chats, peuvent
difficilement permettre de prédire correctement l’effet
du produit sur le patient humain.
Cela fait plusieurs décennies que l’on utilise
des animaux pour la recherche sur les attaques cérébrales
et que de nombreux produits neuro-protecteurs semblent efficaces
chez les animaux – alors qu’aucun de ces produits
ne s’est jamais révélé sûr
ni efficace chez les humains (64). Une des principales
raisons de cet échec tient aux différences qui
existent entre les espèces. Lorsque l’on injecte
à des singes la toxine MPTP, ils développent sur
le long terme des troubles de la motricité qui ressemblent
(par certains côtés) à ceux de la maladie
de Parkinson chez l’homme, et on les utilise alors pour
la recherche. Cependant, si l’on injecte la MPTP à
des chats, ils recouvrent le contrôle normal de leur motricité
au bout de deux ou trois semaines, et contrairement aux singes,
même si l’on continue de leur injecter de la MPTP,
ils ne développent pas ces troubles parkinsoniens permanents
(65).
On a provoqué artificiellement une pancréatite
chez des chats en leur injectant de l’acide le long du
conduit pancréatique principal, et on a imité
l’hydrocéphalie grâce à des injections
de kaolin dans le cerveau. Il est facile d’induire chez
le chat des crises d’épilepsie en lui administrant
de la pénicilline, mais cela n’est pas possible
chez le rat66. Des chercheurs qui comptent sur des informations
obtenues dans des conditions aussi artificielles, qui par ailleurs
varient souvent d’une espèce à une autre,
risquent fort d’être induits en erreur sur les véritables
causes et sur l’étiologie de ces dangereux dérèglements.
Il semble que la migraine soit un problème spécifiquement
humain. Pourtant, un peu partout dans le monde (et à
l’occasion en France), des chercheurs essaient de la reproduire
artificiellement chez le chat. On anesthésie les animaux
et on stimule électriquement certaines parties de leur
cerveau, et généralement on les tue ensuite. On
parvient quelquefois à développer des médicaments
efficaces à l’aide d’expérimentations
sur des chats, mais le « modèle » chat n’apporte
aucune lumière sur la cause de la migraine chez les humains,
aussi a-t-on très peu avancé en ce qui concerne
la recherche des moyens de prévenir la migraine. Par
ailleurs, on observe des différences entre les espèces
au niveau des cellules cérébrales de la matière
grise périaqueductale, une région du cerveau susceptible
de jouer un rôle important dans la douleur que provoque
la migraine (67).
Même lorsque les chats souffrent effectivement de maladies
analogues à celles des humains, ces maladies diffèrent
souvent par leur cause, par leur progression et par leurs symptômes
cliniques. Ainsi, par exemple, les chats que l’on contamine
avec le virus d’immunodéficience féline
(FIV) développent le SIDA du chat. Cependant, le FIV,
par bien des aspects, est structurellement différent
du virus de l’humain, le HIV, il est plus étroitement
apparenté aux virus similaires observables chez les vaches
et les chevaux (68). Du fait des différences
qui existent entre les virus (FIV et HIV) ainsi qu’entre
les espèces (chats et humains), les réactions
du chat au FIV et aux thérapies expérimentales
ont peu de chances de permettre de prédire de manière
fiable les réactions de l’être humain. En
fait, c’est une étude française qui a montré
les différences, entre les humains contaminés
par le HIV et les chats contaminés par le FIV, dans le
contrôle de la mort programmée des globules blancs
(lymphocytes) (69). Or, ces cellules du sang jouent
un rôle très important dans le développement
du SIDA.
Les chats peuvent souffrir du même défaut génétique
et du même manque de dystrophine engendrant la dystrophie
musculaire que les humains. Cependant, alors que les humains
qui en sont victimes souffrent d’une perte musculaire,
les chats qui en sont atteints ne s’en trouvent pas handicapés
pour autant, car leurs muscles se régénèrent
(70). Les symptômes du diabète mellitus
sont les mêmes chez le chat que chez l’être
humain, mais chez le chat cette pathologie est très rare.
Cependant, à l’inverse des humains, on n’a
pas encore mis en évidence un facteur génétique
du diabète chez les chats, dont le métabolisme
énergétique est très particulier (71).
Le développement et les test des médicaments :
maladies paralysantes et analgésie
Bien que l’on utilise abondamment les animaux pour développer
et tester des médicaments, les différences qui
existent entre une espèce et une autre, du point de vue
de la physiologie et du métabolisme, impliquent la possibilité
de variations considérables dans la manière dont
ces espèces réagiront aux produits. Les animaux
utilisés ne peuvent donc pas constituer des modèles
fiables dans les domaines de la pharmacologie et de la toxicologie.
Ainsi, par exemple, les tentatives de développer un modèle
animal, chien ou chat, pour le traitement des maladies paralysantes,
n’ont pas abouti. La scopolamine, qui est probablement
à ce jour le meilleur des remèdes simples contre
les maladies paralysantes chez les humains, n’a pas d’effet
sur le chien, et chez le chat on n’a encore rien pu conclure
de manière sûre (72).
Deux des analgésiques les plus communément utilisés
chez les humains, le paracétamol et l’aspirine,
sont toxiques pour le chat (73). Les différences
de métabolisme du produit ne sont pas neutres pour le
bien-être des animaux utilisés dans les procédures
expérimentales. Ainsi, par exemple, administrer aux chats
une analgésie sans risque est problématique. Chez
le chat, les produits antiinflammatoires non stéroïdiens
ne sont pas bien métabolisés, on ne peut donc
les utiliser qu’avec précaution. Quant aux analgésiques
à base d’opium, il est nécessaire de ne
les administrer qu’avec beaucoup de prudence en évitant
le surdosage (74). Or, dans plusieurs des études
de cas présentées dans ce rapport (voir Chapitre
6), les publications des chercheurs ne précisent pas
quels ont été les analgésiques administrés
aux chats. C’est là une pratique pour le moins
discutable, et qui est matière à préoccupation,
compte tenu des difficultés que pose l’administration
d’une analgésie efficace et non risquée
chez cet animal (voir Chapitre 1).
Les différences entre les espèces et les
expérimentations sur les chiens
Les chiens sont souvent utilisés dans la recherche sur
les maladies cardiovasculaires, non seulement par les chercheurs
et les universitaires qui étudient la structure et le
fonctionnement du cœur et des vaisseaux sanguins, mais
aussi par les laboratoires pharmaceutiques, lorsqu’ils
testent les médicaments pour vérifier qu’ils
ne présentent pas de toxicité pour le système
cardiovasculaire.
Les études de cas numéro un, deux, quatre et cinq
présentées dans ce rapport (Chapitre 6) concernent
la recherche dans le domaine cardiovasculaire. Pourtant, un
grand nombre d’études décrivent les dissimilitudes
importantes entre le cœur humain et le cœur du chien,
du point de vue des vaisseaux sanguins et de la circulation.
Dans une étude anatomique récente, on a comparé
la jonction atrio-ventriculaire du cœur chez l’être
humain et chez le chien, et l’on a noté d’importantes
différences d’anatomie ainsi que des différences
structurelles au niveau du système de conduction (75).
L’analyse d’une enzyme jouant un rôle fondamental,
le cytochrome C oxydase, a montré que chez le chien,
la forme de cette enzyme variait selon qu’elle provenait
du cœur ou du foie. Or, on n’a pas observé
ce genre de différence en fonction de l’organe
dans les tissus humains (76).
Des chercheurs ont noté des différences entre
l’être humain et le chien concernant l’effet
de la gravité sur la circulation du sang dans les poumons
en fonction de la position du corps (par exemple, selon que
le sujet est couché sur le dos ou sur le ventre). Ils
ont attribué ces différences au fait que les chiens
étaient des quadrupèdes alors que les humains
se tiennent debout (77). Pourtant, on a souvent utilisé
des chiens comme « modèles » des humains
dans ce type de recherche. On observe aussi des différences
entre les espèces au niveau de la micro circulation vers
la trachée et vers les bronches, et ces différences
peuvent être déterminantes pour la recherche sur
l’asthme : le réseau capillaire sub-épithélial
est dense chez des espèces comme le mouton ou le chien,
mais il est relativement clairsemé chez le lapin et chez
l’humain (78).
Il existe aussi des différences considérables
et lourdes d’implications en ce qui concerne l’activité
des vaisseaux sanguins (voir étude de cas numéro
deux, Chapitre 6). Ainsi par exemple, chez l’homme, la
bradykinine dilate les artères basilaires du cerveau,
alors que chez le chien elle les contracte (79).
Les contractions provoquées par l’hypoxie (manque
d’oxygène) dans l’artère coronaire
humaine in vitro sont indépendantes de l’endothélium
(la paroi interne des vaisseaux), et elles peuvent être
supprimées par un médicament, l’indométacine.
Cependant, chez le chien, les contractions de l’artère
coronaire s’amoindrissent si l’on enlève
l’endothélium, et l’indométacine n’a
pas d’effet sur elles (80).
Les taux de concentration de l’enzyme superoxyde dismutase
(SOD) dans les parois des artères coronaires sont très
variables selon les espèces. L’artère coronaire
humaine contient en moyenne 6 440 unités de SOD extracellulaire
par gramme, tandis que chez le chien ce chiffre n’est
que de 160 unités par gramme81. On peut donc penser qu’entre
l’humain et le chien, la prédisposition aux dégâts
provoqués par les radicaux superoxydes sera très
différente.
On a la preuve manifeste que la tension artérielle élevée
que l’on observe chez les humains obèses est liée
à la résistance à l’insuline et à
un taux excessif d’insuline dans le sang (hyperinsulinémie).
Cependant, les expérimentations réalisées
sur des chiens n’ont pas permis de montrer que l’hyperinsulinémie
faisait monter la tension artérielle. En fait, chez les
chiens, l’hyperinsulinémie a même induit
une baisse de la tension artérielle, alors que chez des
rats, au contraire, elle induisait une hausse. Les auteurs reconnaissent
que les implications de leurs travaux pour la santé humaine
ne sont pas évidentes (82).
Par ailleurs, il n’est pas possible de transposer à
l’être humain de manière fiable les résultats
des examens de l’influx micro vasculaire de la rate, puisque
la morphologie et la fonction de celle-ci diffèrent grandement
d’une espèce à l’autre (83).
D’autre part, les données dont on dispose concernant
le rôle protecteur des kinines – des substances
chimiques naturelles présentes dans le sang – pour
le cœur prêtent à controverse : cela peut
s’expliquer par les différences frappantes que
l’on observe au niveau du métabolisme des kinines
dans le sérum entre le chien, le rat, le lapin et l’être
humain (84).
On utilise communément le chien pour les tests des nouveaux
produits lorsqu’il s’agit d’écarter
ceux qui sont toxiques pour le système cardiovasculaire.
Une des raisons pour lesquelles on utilise des chiens est qu’ils
sont particulièrement sensibles à la toxicité
cardiaque, mais on peut aussi en déduire que des médicaments
qui n’ont pas été commercialisés
en raison de problèmes constatés avec les chiens
auraient pu véritablement être des remèdes
sans danger pour les humains.
Dans un rapport analysant la validité des tests cardiovasculaires
effectués sur les chiens pour le développement
des médicaments, il apparaît que les études
réalisées sur des chiens n’ont pas apporté
d’information intéressante pour le cas des humains,
en dehors de l’information dont on pouvait disposer grâce
à d’autres tests (85).
Métabolisme des médicaments et toxicité
Dans les recherches sur les médicaments, on utilise souvent
des chiens, surtout pour les tests de l’absorption, de
la diffusion, du métabolisme et de l’évacuation
(ADME). On les utilise également en tant qu’espèce
autre que les rongeurs dans les tests de toxicité à
dose répétée. Pourtant, on dispose de nombreuses
informations concernant les importantes dissimilitudes en matière
d’ADME et de toxicité entre l’être
humain et le chien.
Ainsi, par exemple, la demi-vie plasmatique d’un médicament
(la mesure du temps pendant lequel il reste présent dans
le flux sanguin) est extrêmement importante pour le calcul
des doses sans risque et pour l’interprétation
du résultat des tests de toxicité. Le Tableau
5, ci-après, montre que ce paramètre peut diverger
grandement – parfois dans un rapport de un à quinze
– entre les chiens et les humains (86).
| Tableau
5
Demi-vie plasmatique de plusieurs médicaments chez
les humains et chez les chiens |
Demi-vies
plasmatiques (en heures) chez les humains et les chiens
|
Médicament |
Humains |
Chiens |
Antipyrine |
12 |
1,7 |
Digitoxine |
216 |
14 |
Digoxine |
44 |
27 |
Hexobarbitol |
6 |
4,3 |
Meperidine |
5,5 |
0,9 |
Phénylbutazone |
72 |
6 |
Tromexan |
6 |
21 |
Les
différences au niveau de la fixation du sérum,
entre deux espèces, peuvent affecter considérablement
le potentiel thérapeutique de certains produits. La camptothécine,
un nouveau médicament anticancéreux, s’est
révélée supérieurement efficace
dans des tests sur des animaux, mais elle n’a qu’un
effet très relatif contre le cancer chez l’être
humain. Dans les études sur le sérum provenant
d’un certain nombre d’espèces y compris le
chien, on a trouvé que le produit se fixait de manière
particulière dans le sérum humain, dans lequel
il se trouvait changé en une forme biologiquement inactive
: ce qui le rendait bien moins efficace en tant qu’agent
anticancéreux chez l’être humain(87). Une
substance chimique marquée par traceur radioactif, qui
semblait convenir dans les expérimentations animales
pour l’utilisation de l’imagerie PET, a posé
problème lorsque l’on a voulu l’utiliser
chez l’homme. Le problème provenait des importantes
différences entre le chien et l’humain au niveau
de la fixation de cette substance dans le sérum (88).
Dans le développement de nouvelles thérapies,
on se trouve constamment confronté à des variations
des résultats des tests d’absorption, de diffusion,
de métabolisme et d’élimination d’une
espèce à une autre. Ainsi, dans une étude
concernant l’action de la glutathione-S-transférase,
une important enzyme de détoxication, sur les globules
rouges de huit espèces différentes y compris le
chien, on a observé des différences significatives
(89). Dans une autre étude portant sur les enzymes
qui métabolisent les produits dans l’intestin du
chien, du singe et de l’homme, réalisée
par les laboratoires Merck Research, on a constaté plusieurs
différences spécifiques aux espèces (90).
Ainsi, par exemple, les taux de trois enzymes catalytiques diffèrent
significativement entre le chien et l’homme, et l’on
a trouvé de la N-acétyltransférase dans
les intestins de l’être humain mais pas dans ceux
du chien.
Le principal médicament que l’on connaît
pour traiter le SIDA, l’AZT, est métabolisé
bien plus lentement dans les cellules hépatiques du rat
et du chien que dans celles des singes et de l’être
humain (91). On observe des différences significatives
entre le rat, le chien et le singe en ce qui concerne les taux
de clairance du flux sanguin et la bio-disponibilité
d’un éventuel produit anti-SIDA appelé indinavir
(92). Par ailleurs, il existe de nettes différences
entre les sexes au niveau de la clairance de l’indinavir
chez le rat et chez le chien, mais pas chez les singes. Ces
résultats contradictoires que l’on obtient sur
des espèces animales différentes rendent difficile
la prédiction de l’effet d’un produit chez
l’être humain (93) (voir étude de
cas numéro quatre, Chapitre 6).
Les processus d’absorption, de diffusion, de métabolisme
et d’élimination varient considérablement
d’une espèce à une autre, aussi l’étude
de l’effet d’un produit sur des animaux ne permet
elle pas toujours d’en prédire les effets secondaires.
Ainsi, par exemple, un programme exhaustif d’expérimentations
sur des souris, des rats, des hamsters, des cochons d’Inde,
des lapins, des chiens et des singes rhésus, réalisé
préalablement à des tests chez l’humain
et concernant un médicament pour le cœur, l’amrinone,
n’a pas permis d’en prédire les effets sur
le sang (thrombocytopénie) que l’on a observés
par la suite chez pas moins de 20 % des patients ayant reçu
un traitement à long terme (94).
Les nausées et vomissements constituent la raison la
plus fréquente de l’arrêt du traitement chez
les patients prenant de la tamoxifène, un médicament
anticancéreux. Pourtant, chez le chien, on n’a
pas constaté de vomissements, même avec de fortes
doses (95). On avait synthétisé la mitoxantrone
dans l’espoir de produire un médicament anti-tumeur
qui serait moins toxique pour le cœur. Les tests sur les
chiens beagles n’ont pas montré de dégâts
au niveau du cœur, et cependant, chez les patients humains,
ce médicament s’est révélé
toxique pour le cœur (96).
Des médicaments susceptibles d’avoir de dangereux
effets secondaires continuent d’être commercialisés,
malgré les tests effectués sur les animaux. Au
Royaume-Uni, aux Etats-Unis, en France et en Allemagne, depuis
la tragédie de la thalidomide, de sinistre mémoire,
plus de 120 médicaments ont été retirés
du marché pour cause d’effets secondaires chez
l’être humain (97). Les effets pervers
des traitements médicamenteux sont une cause de plus
en plus fréquente de pathologies chez les patients.
En 2000 a été publié un rapport comprenant
des statistiques sur 150 médicaments expérimentaux
produits par douze laboratoires pharmaceutiques (98).
Dans ce rapport, le plus volumineux jamais publié dans
son genre, les résultats de tests de toxicité
sur des animaux ont été comparés à
la toxicité observée chez les humains lors d’expérimentations
cliniques. Les tests sur des animaux autres que les rongeurs,
effectués principalement sur des chiens, ne prédisaient
en moyenne que 63 % des effets toxiques qui ont été
observés par la suite dans les tests cliniques sur les
patients humains.
Ce chiffre, dont la faible valeur peut surprendre, montre que
des tests de toxicité réalisés sur des
chiens permettent relativement mal de prédire l’innocuité
des médicaments pour les humains. Dans un autre rapport,
on a passé en revue des résultats de tests sur
les chiens qui avaient été publiés, concernant
les effets pervers de nouveaux médicaments (99).
Dans 30 des 60 études, on avait noté un degré
significatif de toxicité chez les chiens, mais aussi
chez les rats. Dans les 30 autres études, les effets
pervers n’avaient été observés que
chez les chiens (et non chez les rats). Pour 25 de ces 30 études,
on avait conclu soit que les effets observés chez le
chien ne se produiraient pas chez l’être humain
(en raison de différences connues entre les deux espèces),
soit que l’on aurait pu anticiper ces effets sans procéder
à des tests sur des chiens (en raison de l’action
pharmacologique du médicament), soit que ces effets ne
concernaient pas l’être humain pour d’autres
raisons, comme le fait de ne constater une toxicité qu’à
des doses très fortes. Les auteurs ont conclu que dans
92 % des cas qu’ils avaient étudiés, l’utilisation
des chiens pour les tests de toxicité n’apportaient
pas une information nouvelle exploitable.
Les « modèles » de pathologies :
maladies des articulation, fonction gastro-intestinale et retinitis
pigmentosa
On a utilisé des chiens un peu partout dans le monde
comme « modèles » des maladies des articulations
chez les humains, notamment de l’arthrite et des problèmes
de cartilage qui lui sont liés, ainsi que dans l’étude
de la chirurgie du remplacement de la hanche par une prothèse.
Pour simuler l’arthrite, un état qui se développe
progressivement chez les personnes âgées, on détériore
le ligament croisé de l’articulation de la patte
chez des chiens, parfois à coups de couteau. On provoque
ainsi une instabilité de l’articulation, et on
considère que les modifications du cartilage que cela
entraîne représentent de manière adéquate
l’état du patient. Cependant, on s’est rendu
compte ces dernières années que les modèles
animaux de l’arthrite, notamment les chiens, n’étaient
pas fiables pour l’identification des nouveaux traitements
destinés aux humains (100). La validité
de ces modèles animaux a été remise en
cause même à propos du développement de
nouveaux analgésiques pour l’arthrite (101).
Entre les espèces, on peut observer également
des différences au niveau des propriétés
biomécaniques du cartilage, notamment du ménisque
du genou, qui affectent la capacité de résistance
à la charge des articulations. C’est pourquoi certains
scientifiques recommandent la prudence lorsqu’il s’agit
d’extrapoler les résultats des « modèles
» animaux aux humains (102).
On utilise souvent le chien comme « modèle »
pour l’étude de l’adaptation du squelette
après une opération de remplacement de la hanche
par une prothèse. Pourtant, comparés aux humains,
les chiens présentent d’importantes différences
dans la géométrie du fémur (l’os
de la cuisse). Ce qui peut expliquer pourquoi les résultats
des expérimentations sur les chiens indiquent une perte
osseuse plus importante que celle que l’on observe réellement
chez les patients qui se sont fait poser une prothèse
(103). Par ailleurs, on teste souvent sur des chiens
l’efficacité et l’innocuité de matériels
et d’accessoires utilisés dans les opérations
de la hanche. Il n’est pas possible d’extrapoler
en confiance les résultats du chien à l’être
humain, en raison des différences entre les deux espèces
en ce qui concerne la forme des os et les angles, des facteurs
qui compliquent la compréhension du transfert de la pression
à travers la hanche (104, 105).
Dans la recherche sur la fonction gastro-intestinale chez l’homme,
on utilise parfois des chiens (par exemple dans l’étude
de cas numéro trois, Chapitre 6). Cependant, là
encore, les variations d’une espèce à une
autre peuvent compliquer l’interprétation des expérimentations
animales. Ainsi, par exemple, la localisation et la densité
des récepteurs des hormones peptides dans la partie supérieure
de l’appareil gastro-intestinal varient selon qu’il
s’agit de l’être humain, du chien ou du rat
(106). Dans une comparaison entre plusieurs espèces,
entre autres l’être humain et le chien, on a observé
des différences au niveau de la répartition gastro-intestinale
de l’IAPP, une protéine naturelle présente
dans l’intestin et dans le pancréas (107).
L’IAPP affecte le métabolisme ainsi que les contractions
intestinales.
La retinitis pigmentosa est une pathologie humaine héréditaire
qui peut, à la longue, rendre aveugle. Un état
similaire peut se produire naturellement chez le chien comme
chez la souris, mais même dans ce cas, les résultats
des expérimentations menées sur différentes
espèces peuvent présenter des contradictions.
Ainsi, par exemple, des souris présentant les mêmes
mutations génétiques que des patients humains,
traitées avec un médicament appelé diltiazem,
ont présenté une dégénération
rétinienne réduite. Les scientifiques ont alors
prédit que ce médicament pourrait être utile
pour les patients humains (108). Cependant, lorsque
l’on a essayé le diltiazem sur des chiens atteints
de retinitis pigmentosa, ce médicament n’a eu absolument
aucun effet bénéfique (109).
Une meilleure façon de faire des recherches
Du point de vue de n’importe quelle fonction de l’organisme,
certaines différences entre les espèces crèvent
les yeux, tandis que d’autres se réduisent à
de très subtiles variations biochimiques. Cependant,
l’implication est toujours la même : ces différences
rendent très difficile l’application fiable à
une espèce des résultats observés sur une
autre.
C’est vrai en particulier de la recherche biomédicale
menée sur les chats et sur les chiens. La communauté
scientifique a tendance à exagérer la validité
de ces expérimentations, alors qu’une étude
approfondie de la littérature dans ce domaine fait apparaître
une réalité bien différente.
En termes d’évolution, le chat et le chien ne sont
pas des parents proches de l’être humain. Cela signifie
qu’ils nous sont dissemblables à de nombreux égards,
depuis la structure et le fonctionnement de leur cerveau jusqu’à
leurs réactions aux médicaments et autres substances
chimiques.
Le problème de la variabilité des espèces
dans la recherche pourrait être surmonté si l’on
appliquait plutôt des méthodes humaines choisies
pour leur pertinence par rapport à l’être
humain, comme les études cliniques et les études
sur des humains volontaires, la recherche épidémiologique,
la culture de cellules et de tissus humains, la biologie sub-cellulaire
et moléculaire ou l’étude post-mortem sur
les cadavres. De telles approches profiteraient à la
population aussi bien qu’aux animaux.
43. R Covenas et al [2001] Reviews in Neurology, 33, 131-137
44. D Wagner et al [2000] Sleep Research Online, 3, 35-42
45. YE Knight & PJ Goadsby [2001] Neuroscience, 106, 793-800
46. M Gioia et al [1998] Anatomical Record, 251, 316-325
47. NC Buyukmihci [1990] Proceedings of the First International
Medical Conference: Future Medical Research Without the Use
of Animals: Facing the Challenge, 1990, p57. Publ. CHAI
48. Anon. [1982] Nature, 299, 583-591
49. JB Levitt et al [2001] Journal of Neurophysiology, 85, 2111-2129
50. E Sztamska & B Goetzen [1997] Folia Neuropathologica,
35, 60-68
51. HH Molinari et al [1996] Journal of Comparative Neurolology,
375, 467-480
52. SM Carlton et al [1996] Journal of Comparative Neurology,
371, 589-602
53. C Sternini et al [1992] Cell & Tissue Research, 269,
447-458
54. L Luts & F Sundler [1994] Regulatory Peptides, 50, 147-158
55. YS Lin et al [1995] Comparative Biochemistry & Physiology
A Physiology, 110, 289-98
56. LJ Shapiro et al [1997] American Journal of Physical Anthropology,
102, 177-186
57. K Nakajima et al [2000] Journal of Neurophysiology, 84,
698-70958.
58. N Kakuda et al [1996] Journal of Physiology, 492, 921-929
59. KC Hayes & A Pronczuk [1996] Comparative Biochemistry
& Physiology B Biochemical & Molecular Biology, 113,
349-353
60. FM Sherif et al [1993] Comparative Biochemistry & Physiology
C, 104, 345-349
61. HE Karges et al [1994] Arzneimittelforschung, 44, 793-797
62. H Kiwull-Schone et al [1992] Advances in Experimental Medical
Biology, 316, 11-20
63. S Ebong & WR Farkas [1993] Comparative Biochemistry
& Physiology C, 106, 483-487
64. J De Keyser et al [1999] Trends in Neurosciences, 22, 535-540
65. DS Rothblat & JS Schneider [1995] Neurodegeneration,
4, 87-92
66. D Hategan et al [1995] Romanian Journal of Neurology &
Psychiatry, 33, 103-108
67. M Gioia et al [1998] Anatomical Record, 251, 316-325
68. RA Olmsted et al [1989] Proceedings of the National Academy
of Sciences USA, 86, 8088-8092
69. AL Guiot et al [1997] International Journal of Immunopharmacology,
19, 167-179
70. T Partridge [1991] Neuropathology & Applied Neurobiology,
17, 353-63
71. K Froslund [1997] Alternatives To Laboratory Animals, 25,
183-185
72. BS Cheung et al [1992] Journal of Clinical Pharmacology,
32, 163-175
73. S Wolfensohn & M Lloyd [1995] Handbook of Laboratory
Animal Management and Welfare, p228. Publ. Oxford University
Press
74. S Wolfensohn & M Lloyd [1995] op cit
75. SY Ho et al [1995] Journal of Cardiovascular Electrophysiology,
6, 26-39
76. D Linder et al [1995] Comparative Biochemistry & Physiology
B Biochemical & Molecular Biology, 112, 461-469
77. RD Ross et al [1997] Clinical Science, 92, 81-85
78. J Widdicombe [1996] Microcirculation, 3, 129-141
79. K Schror & R Verheggen [1988] Trends in Pharmacological
Sciences, 9, 71-74
80. N Toda et al [1992] American Journal of Physiology, 262,
678-683
81. P Stralin et al [1995] Arteriosclerosis, Thrombosis &
Vascular Biology, 15, 2032-2036
82. MW Brands & JE Hall [1992] Journal of the American Society
of Nephrology, 3, 1064-1077
83. P Groscurth [1985] The Lancet, 2, 562
84. A Decarie et al [1996] American Journal of Physiology, 271,
1340-1347
85. CL Broadhead, M Jennings & RD Combes [1999] A critical
evaluation of the use of dogs in the regulatory toxicity testing
of pharmaceuticals. Publ. FRAME & RSPCA, England
86. R Levine [1978] Pharmacology: Drug Actions and Reactions.
Publ. Little, Brown
87. Z Mi & TG Burke [1994] Biochemistry, 33, 12540-12545
88. CJ Mathias et al [1995] Journal of Nuclear Medicine, 38,
1451-1455
89. JK Vodela & RR Dalvi [1997] Veterinary & Human Toxicology,
30, 9-11
90. T Prueksaritanont et al [1996] Drug Metabolism & Disposition,
24, 634-642
91. F Nicolas et al [1995] Drug Metabolism & Disposition,
23, 308-313
92. JH Lin et al [1996] Drug Metabolism & Disposition, 24,
1111-1120
93. JH Lin et al [1996] Drug Metabolism & Disposition, 24,
1298-1306
94. CT Eason et al [1987] Human Toxicology, 6, 436
95. MJ Tucker et al [1984] In: Safety Testing of New Drugs -
Laboratory Predictions and Clinical Performance, p 157-8. Ed.
Lawrence, McLean & Wetherall. Publ. Academic Press
96. R Stuart-Harris et al [1984] The Lancet, 28 July, 219-220
97. C Spriet-Pourra & M Auriche [1994] SCRIP Report: Drug
Withdrawal from Sale.
98. H Olson et al [2000] Regulatory Toxicology & Pharmacology,
32, 56-67
99. CL Broadhead, M Jennings & RD Combes [1999] A critical
evaluation of the use of dogs in the regulatory toxicity testing
of pharmaceuticals. Publ. FRAME & RSPCA, England
100. WB van den Berg [2001] Current Opinion in Rheumatology,
13, 452-456
101. KD Brandt [2002] Biorheology, 39, 221-235
102. MD Joshi et al [1995] Journal of Biomedical Materials Research,
29, 823-828
103. DR Sumner et al [1990] Journal of Orthopedic Research,
8, 671-677
104. RD Bloebaum et al [1993] Journal of Biomedical Materials
Research, 27, 1149-1159
105. TY Kuo et al [1998] Journal of Biomedical Materials Research,
40, 475-489
106. JC Reubi et al [1997] Gastroenterology, 112, 1197-1205
107. H Mulder et al [1997] Peptides, 18, 771-783
108. M Frasson et al [1999] Nature Medicine, 5, 1183-1187
109. SE Pearce-Kelling et al [2001] Molecular Vision, 7, 42-47
